Em Hitman Absolution, o Agente 47 foi traído pelas poucas pessoas em que depositava a sua confiança e agora integra a lista dos maiores procurados pela polícia. Desse modo, o assassino que sempre possuía o controle da situação agora precisa confiar no seu instinto de matador para escapar.
Como é de praxe na franquia, 47 deve ser silencioso para que suas vítimas nunca percebam que estão prestes a dar o seu último suspiro. O game oferece também diversas maneiras para silenciar permanentemente os inimigos, sendo que muitos objetos do cenário podem ser utilizados como armas.
O game também conta com muito mais elementos cinematográficos, como cenas de transição dramáticas e a presença de uma trilha sonora que se encaixa com todos os momentos da jornada do assassino careca em sua batalha pare descobrir os motivos de sua queda e se vingar dos seus traidores.